Doğal Bağışıklık, Kazanılmış Bağışıklık (Aktif ve Pasif Bağışıklık)

Biyolojide gruplandırma, çok sayıdaki öğeyi ortak niteliklerine göre bir araya toplamaktır. İyi bir gruplandırmanın ilk şartı açık bir ölçüt seçmektir. Bağışıklık sisteminde beş temel ölçüt kullanılır. Köken ölçütü savunmanın doğuştan mı geldiğini yoksa sonradan mı kazanıldığını sorar. Özgüllük ölçütü savunmanın belirli bir antijene mi yönelik olduğunu yoksa her yabancıya mı etki ettiğini sorar. Antikor kaynağı ölçütü antikoru kimin ürettiğini, kazanılma yolu ölçütü tıbbi bir uygulamanın olup olmadığını, etki ortamı ölçütü ise savunmanın antikorla vücut sıvılarında mı yoksa hücre teması ile mi yürüdüğünü sorar. Her ölçüt iki grup oluşturur: doğal-kazanılmış, özgül olmayan-özgül, aktif-pasif, doğal-yapay ve sıvısal-hücresel.

Gruplandırmada en sık yapılan hata, aynı basamakta iki ölçütü birden kullanmaktır. Örneğin bağışıklığı tek basamakta 'doğal, aktif, yapay' diye üçe ayırmak yanlıştır. Doğal-kazanılmış ayrımı kökene, aktif-pasif ayrımı antikor kaynağına, doğal-yapay ayrımı ise kazanılma yoluna dayanır. Doğru yol hiyerarşik (basamaklı) bir şema kurmaktır. Birinci basamakta bağışıklık doğal ve kazanılmış olarak ikiye ayrılır. Doğal bağışıklık ikinci basamakta birinci ve ikinci savunma hattına bölünür. Kazanılmış bağışıklık önce aktif ve pasif, sonra her biri doğal ve yapay olarak ayrılır. Böylece dört alt grup elde edilir. Kazanılmış bağışıklık ayrıca etki ortamına göre sıvısal ve hücresel olarak da gruplandırılabilir. Bu ikinci gruplandırma, aktif-pasif ayrımına paralel ve ondan bağımsız bir sınıflandırmadır.

Etiketleme, oluşturulan her gruba onun niteliğini anlatan bir ad vermektir. İyi bir etiket, grubun hangi ölçütle oluşturulduğunu kendiliğinden söyler. 'Yapay pasif bağışıklık' etiketini okuyan biri antikorun hazır verildiğini ve bunun tıbbi bir uygulamayla yapıldığını hemen anlar. Etiketler yalnız ad olarak kalmamalıdır. Gruba ait tanımlayıcı nitelik (örneğin 'bellek oluşmaz, koruma hemen başlar') ve temsil eden örnek (örneğin 'tetanos serumu') da eklenmelidir. Bu hafta kuracağımız tüm şemalarda aynı düzeni izleyeceğiz: Önce ölçüt seçilir, sonra gruplar oluşturulur, en sonda her grup ad, nitelik ve örnekle etiketlenir.

Bağışıklık sisteminin hücreleri genel olarak akyuvar (lökosit) adıyla anılır. Akyuvarlar alyuvarlardan farklı olarak çekirdekli hücrelerdir ve kılcal damar duvarından dokulara geçebilirler (diyapedez). Akyuvarları gruplandırmada en çok kullanılan ölçüt, boyandıklarında sitoplazmalarında belirgin taneciklerin (granüllerin) görülüp görülmemesidir. Bu ölçüte göre granüllü akyuvarlar (granülositler) nötrofil, eozinofil ve bazofildir. Granülsüz akyuvarlar (agranülositler) ise lenfosit ve monosittir. Granüllü akyuvarların çekirdeği genellikle loblu (parçalı) görünür, granülsüz akyuvarların çekirdeği ise bütün ve yuvarlağa yakındır.

Aynı hücreleri bu kez görevlerine göre gruplandırabiliriz. Nötrofiller akyuvarların en kalabalık grubudur. Bakteriyel enfeksiyonda bölgeye ilk ulaşan fagositlerdir ve sayıları kanda hızla artar. Eozinofiller özellikle parazit solucanlara karşı görev yapar ve alerjik durumlarda sayıları yükselir. Bazofiller sayıca en az olan akyuvarlardır. Histamin gibi maddeler salgılayarak inflamasyona katılırlar. Monositler dokuya geçince makrofaja dönüşür, güçlü fagositoz yapar ve yuttukları mikrobun antijenini lenfositlere sunar. Dendritik hücreler de deri ve mukozalarda antijen yakalayıp lenf düğümüne taşıyan, en etkili antijen sunucu hücrelerdir. Lenfositler ise B, T ve NK hücrelerini kapsar. B ve T lenfositleri özgül savunmanın, NK hücreleri doğal savunmanın elemanıdır.

Bu iki gruplandırma, aynı öğelerin farklı ölçütlerle farklı gruplara düşebileceğini gösterir. Monosit yapısına göre granülsüz bir hücredir, işlevine göre ise bir fagosittir. Lenfosit grubunun içindeki NK hücresi kökenine göre lenfoid hatta, çalışma niteliğine göre doğal bağışıklıkta yer alır. Tıpta kan sayımı (hemogram) bu gruplandırmayı kullanır. Akyuvar türlerinin oranındaki değişim bir hastalığın ipucunu verir. Nötrofil artışı çoğu zaman bakteriyel enfeksiyonu, eozinofil artışı parazit enfeksiyonunu veya alerjiyi, lenfosit oranındaki değişim ise viral enfeksiyonları düşündürür. Kesin tanı için doktor bu bulguyu başka testlerle birlikte değerlendirir.

Antikor (immünoglobulin, Ig), B lenfositlerinden farklılaşan plazma hücrelerinin ürettiği protein yapılı bir savunma molekülüdür. Temel antikor molekülü Y harfine benzer. Dört polipeptit zincirinden oluşur: iki uzun ağır zincir ve iki kısa hafif zincir. Zincirler birbirine disülfit bağlarıyla tutunur. Y'nin iki kolunun uç kısmına değişken bölge denir. Bu bölgenin amino asit dizilişi her antikorda farklıdır ve yalnız tek bir antijenin belirli bir kısmına uyan bir bağlanma yüzeyi oluşturur. Antijen ile antikor arasındaki bu uyum, anahtar-kilit benzetmesiyle açıklanır ve özgüllüğün moleküler temelidir. Molekülün geri kalanına sabit bölge denir. Sabit bölge antikorun sınıfını belirler ve fagositler ya da tamamlayıcı proteinler tarafından tanınır.

Her temel antikor molekülünde iki bağlanma bölgesi bulunur. Bu yüzden bir antikor iki antijene aynı anda bağlanarak onları birbirine köprüleyebilir. Antikorlar antijeni doğrudan parçalamaz, onu etkisiz hâle getirir ve yok edilmeye hazırlar. Nötralizasyonda antikor, virüsün ya da toksinin hücreye tutunduğu bölgeyi kaplar. Aglütinasyonda (kümelemede) bakteri ya da yabancı hücreleri birbirine bağlayıp kümeler. Çöktürmede (presipitasyonda) sıvıda çözünmüş antijenleri büyük, çözünmeyen yığınlara dönüştürür. Opsonizasyonda mikrobun yüzeyini kaplayarak onu fagositler için işaretler. Komplement etkinleştirmede ise tamamlayıcı proteinleri harekete geçirerek mikrobun zarının delinmesini sağlar. Oluşan kümeler ve işaretli mikroplar sonunda makrofaj ve nötrofiller tarafından yutulur.

Antikorlar sabit bölgelerine göre beş sınıfa ayrılır. IgG kanda en bol bulunan antikordur. İkincil yanıtta yoğun olarak üretilir ve plasentadan geçebilen tek antikor sınıfıdır. IgM beş birimin birleşmesiyle oluşan büyük bir moleküldür. Birincil yanıtta ilk üretilen antikordur ve kümelemede çok etkilidir. IgA gözyaşı, tükürük, mukus ve anne sütünde bulunur ve mukozaları korur. IgE parazitlere karşı savunmada ve alerjik tepkilerde görev alır, mast hücrelerine bağlanır. IgD ise çoğunlukla olgun B lenfositlerinin yüzeyinde reseptör olarak bulunur. Bu gruplandırma geçen haftaki pasif bağışıklıkla doğrudan bağlantılıdır. Anne plasenta yoluyla bebeğe IgG, ağız sütü ve anne sütü yoluyla ise bebeğin bağırsak mukozasını koruyan IgA aktarır.

Kazanılmış bağışıklığı etki ortamına göre gruplandırdığımızda iki kol elde ederiz. Her iki kol da klonal seçilim ilkesiyle başlar. Vücutta her biri farklı bir antijene uyan reseptör taşıyan milyonlarca lenfosit hazır bekler. Bir antijen girdiğinde yalnızca ona uyan reseptörü taşıyan lenfosit seçilir. Seçilen lenfosit uyarılır ve mitozla art arda bölünerek kendisiyle aynı reseptöre sahip çok sayıda hücreden oluşan bir klon meydana getirir. Klondaki hücrelerin bir kısmı hemen savaşan etkin (efektör) hücrelere, bir kısmı ise uzun ömürlü bellek hücrelerine farklılaşır. İlk karşılaşmada bu seçilme ve çoğalma süreci günler aldığı için birincil yanıt gecikmeli olur.

Yanıtın başlangıcında doğal bağışıklığın hücreleri devreye girer. Makrofaj ve dendritik hücre yuttuğu mikrobu parçalar ve antijen parçalarını zarındaki MHC proteinleriyle birlikte sergiler. Bu sunumu tanıyan yardımcı T hücresi uyarılır ve kimyasal sinyaller salgılar. Bu sinyaller sistemin iki kolunu birden yönetir. Sinyal B lenfositine ulaştığında B hücresi çoğalır, bir kısmı antikor salgılayan plazma hücresine, bir kısmı bellek B hücresine dönüşür. Antikorlar kan ve lenfte serbest dolaşan bakterileri, virüsleri ve toksinleri hedefler. Bu kola sıvısal (humoral) bağışıklık denir. Sinyal sitotoksik T hücresine ulaştığında ise bu hücre çoğalır. Yüzeyinde yabancı antijen taşıyan virüslü ya da kanserleşmiş hücreye temas ederek onun zarında delik açan proteinler salgılar ve hücreyi yok eder. Bu kola da hücresel bağışıklık denir; bu süreçte de bellek T hücreleri oluşur.

İki kolun hedefleri farklıdır. Bu fark gruplandırmayı anlamlı kılar. Antikorlar hücre zarından içeri giremez. Bu yüzden hücre dışındaki serbest mikroplara karşı etkilidir. Hücre içine yerleşmiş bir virüse ise ulaşamaz. İşte bu noktada hücresel bağışıklık devreye girer: Virüsün saklandığı hücreyi bütünüyle ortadan kaldırır. Organ nakillerinde yabancı dokunun reddedilmesi de büyük ölçüde sitotoksik T hücrelerinin işidir. İş bölümünün merkezinde yardımcı T hücresi bulunur. Bu hücre azaldığında hem antikor yanıtı hem de hücre öldürme yanıtı zayıflar. Aşılar ve doğal enfeksiyonlar genellikle her iki kolu da uyarır. Serum gibi pasif yollar ise yalnızca hazır antikor sağladığından hiçbir kolu uyarmaz ve bellek bırakmaz.

Geçen hafta aşının yapay aktif bağışıklık sağladığını öğrendik. Bu hafta aşıları bir kez de içeriklerine göre gruplandırıyoruz. Her aşının amacı aynıdır: Hastalık geçirtmeden bağışıklık sistemine antijeni tanıtmak ve bellek hücresi oluşturmak. Antijeni sunma biçimi ise değişir. Canlı zayıflatılmış aşılar hastalık yapamayacak kadar zayıflatılmış canlı mikroorganizma içerir. Mikrop vücutta sınırlı biçimde çoğaldığı için güçlü ve uzun süreli bağışıklık oluşturur. Kızamık-kızamıkçık-kabakulak (KKK), suçiçeği ve tüberküloza karşı uygulanan BCG aşısı bu gruptadır. İnaktif (ölü) aşılar ise öldürülmüş mikroorganizma içerir. Çoğalamadıkları için daha güvenlidir, ama çoğu zaman birden fazla doz gerektirir. Kuduz ve hepatit A aşıları bu gruba örnektir.

Bazı hastalıklarda zararı mikrobun kendisi değil, salgıladığı toksin verir. Bu hastalıklara karşı toksinin kimyasal olarak zararsız hâle getirilmiş biçimi olan toksoid kullanılır. Tetanos ve difteri aşıları toksoid aşılardır. Bu aşılarla oluşan antikorlar mikroba değil, toksine bağlanarak onu nötralize eder. Alt birim aşılar mikrobun tamamını değil, yalnızca bağışıklık yanıtı başlatan bir protein parçasını içerir. Hepatit B aşısı bu gruba örnektir. Daha yeni bir grup olan mRNA aşıları ise antijen proteinin kendisini değil, bu proteinin yapım bilgisini taşır. Vücut hücreleri bu bilgiyle antijen proteinini kısa süreliğine üretir ve bağışıklık sistemi onu tanır. Bazı COVID-19 aşıları bu teknolojiyle üretilmiştir. Hücreye giren mRNA çekirdeğe girmez, kalıtım materyalini değiştirmez ve kısa sürede yıkılır.

Bu gruplandırmanın pratik bir sonucu vardır. Canlı zayıflatılmış aşılar sağlıklı bireylerde güvenlidir. Ancak bağışıklığı ciddi biçimde zayıflamış kişilerde zayıf mikrop bile kontrolsüz çoğalabilir. Bu yüzden böyle kişilere ve gebelere bu aşılar genellikle uygulanmaz. Bu kişileri korumanın yolu toplum bağışıklığıdır. İnaktif, toksoid ve alt birim aşılarda koruma zamanla azalabildiği için hatırlatma (rapel) dozları gerekir. Örneğin tetanos aşısı yetişkinlikte belirli aralıklarla tekrarlanır. Grip virüsünün yüzey antijenleri her yıl değiştiğinden grip aşısının bileşimi de yıllık olarak güncellenir. Hangi gruba girerse girsin, her aşının ortak etiketi değişmez: antijen içerir, kişinin kendi antikorunu ve bellek hücresini ürettirir, geç başlar ama uzun sürer. Hazır antikor içeren serum bu grupların hiçbirine girmez.

Sağlıklı bir bağışıklık sistemi iki dengeyi birlikte korur. Yabancıya yeterli yanıt verir, kendi hücrelerine karşı ise hoşgörülü (toleranslı) kalır. Bu denge bozulduğunda ortaya çıkan durumları da yanıtın niteliğine göre gruplandırabiliriz. Birinci grup aşırı duyarlılık, yani alerjidir. Polen, ev tozu akarı, hayvan tüyü ya da bazı besinler gibi aslında zararsız olan antijenlere (alerjen) bağışıklık sistemi gereğinden güçlü yanıt verir. İlk karşılaşmada kişi duyarlılaşır: Alerjene karşı IgE antikorları üretilir ve bu antikorlar mast hücrelerinin yüzeyine yerleşir. Aynı alerjenle sonraki karşılaşmada alerjen bu IgE'lere bağlanır ve mast hücreleri yoğun miktarda histamin salgılar. Sonuçta hapşırma, burun akıntısı, gözlerde kaşıntı, deride kızarıklık ya da solunum yollarında daralma görülür. Antihistaminik ilaçlar histaminin etkisini azaltarak belirtileri hafifletir.

İkinci grup otoimmün hastalıklardır. Bu hastalıklarda bağışıklık sistemi kendini yabancıdan ayırt etme yeteneğini kısmen yitirir ve vücudun kendi dokularını antijen gibi algılayarak saldırır. Tip 1 diyabette pankreastaki insülin üreten hücreler, romatoid artritte eklem zarları, multipl sklerozda (MS) ise sinir hücrelerinin miyelin kılıfı hedef alınır. Bu hastalıklarda yanıt güçlüdür ama yanlış hedefe yöneliktir. Organ nakillerinde görülen doku reddi ise bir bozukluk değil, sağlıklı bağışıklık sisteminin olağan tepkisidir. Nakledilen organın MHC proteinleri farklı olduğu için yabancı algılanır ve sitotoksik T hücreleri saldırıya geçer. Bu nedenle nakil öncesinde doku uyumu araştırılır, nakilden sonra da bağışıklığı baskılayan ilaçlar kullanılır.

Üçüncü grup bağışıklık yetmezlikleridir. Bu durumda yanıt yetersizdir ya da hiç oluşmaz. Yetmezlik doğuştan olabilir. Örneğin lenfositlerin gelişmediği ağır kombine bağışıklık yetmezliğinde (SCID) bebek en basit enfeksiyonlara karşı bile korumasızdır. Yetmezlik sonradan da kazanılabilir. En bilinen örnek, HIV (insan bağışıklık yetmezliği virüsü) enfeksiyonunun ilerlemesiyle ortaya çıkan AIDS'tir. HIV başta yardımcı T hücreleri olmak üzere bağışıklık hücrelerini enfekte eder ve sayılarını giderek azaltır. Yardımcı T sinyali kesilince hem sıvısal hem hücresel bağışıklık çöker. Sağlıklı kişide kolayca yenilen mikroplar (fırsatçı enfeksiyonlar) ve bazı kanserler ağır sonuçlar doğurur. HIV kan, cinsel temas ve anneden bebeğe geçebilir. Tokalaşma, sarılma ya da ortak eşya kullanımı gibi günlük temaslarla bulaşmaz.